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Desperate Housewives mistura comédia, humor negro e drama, com narração de Mary Alice Scott, que se matou por não agüentar mais viver apenas para seus amigos e familiares e agora acompanha as peripécias das vizinhas próximas: a mãe solteira Susan Mayer, Lynett Scavo que tem trabalho para criar os quatro filhos e manter a carreira, a dona de casa Bree Van de Kamp e a ex-modelo que sempre consegue o que quer, Gabrielle Solis. Outros personagens que dão o que falar no bairro de Wisteria Lane são Edie Britt, sempre de namorado novo; o encanador Mike Delfino; Carlos que "comprou" a atenção da mulher Gabrielle com um presente caro; e o viúvo de Mary, Paul.
O drama norte-americano chega ao fim no próximo dia 13 de maio; confiras as fotos da premiação!
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Olhando para sua família e amigos, Alice Scott se dá conta de que não é essa a vida que quer. Um dia, em sua bela casa, Mary Alice termina com seu sofrimento. Seu marido age suspeitamente, seus vizinhos estão comentando, e suas amigas se perguntam porque ela teria tomado uma atitude tão drástica. Agora Mary enxerga mais do que antes e mostrará seu ponto de vista sobre as relações em sua vizinhança.
Bree e Rex Van De Kamp visitam um terapeuta para tentarem salvar seu casamento. Edie e Susan ainda estão em guerra por Mike Delfino, e ambas marcaram um encontro com ele. Lynette recebe uma multa por seu filho não estar usando cinto de segurança no carro, e o policial acidentalmente a acusa de ser uma má mãe. O segredo de Susan por acidentalmente colocar fogo na casa de Eddie pode voltar a persegui-la.
O caso de Gabrielle com John é descoberto por uma garotinha que acabou de se mudar, e ela passa a chantagear o casal pedindo bicicletas e outras coisas do gênero na condição de ficar quieta.
Lynette e Tom fazem o máximo para fazer seus filhos gêmeos, Porter e Preston, parecerem bem quando os garotos têm que passar por uma avaliação para entrar em uma prestigiada escola. O sonho de Rex é ter as crianças longe em um acampamento e deixarem Bree sozinha. Zach Young, o filho de Mary Alice, é preso. Mike Delfino invade a casa de um dos vizinhos e pode ser pego depois de esquecer uma chave de fenda com suas impressões digitais. A mãe de Carlos faz uma visita para ele e Gabrielle a coloca em confusão no shopping.
Susan fica com raiva quando uma convidada de Mike, Kendra, o força a assumir o relacionamento com ela. Lynette se torna ainda mais dependente dos gêmeos, pois ele precisam tomar remédios. Gabrielle fica com ciúmes da "outra" mulher, Danielle Van De Kamp na vida de John. Enquanto isso, os filhos de Bree se revoltam ao saber que seu pai saiu de casa. Um homem sofre um ataque cardíaco ao fazer ginástica e cai no jardim de Huber, mas ela o joga para o jardim de Bree para que ela chame a emergência e estrague o jardim dela ao invés do seu. Andrew se envolve em um grave acidente de carro e uma garota acaba no hospital. Bree e Rex são chamados na escola de Andrew depois que ele apronta, e Bree recebe os papéis do divórcio. O enigmático Sr. Shaw entra em cena para resolver um dos grandes mistérios de Wisteria Lane.
Em uma tragédia Andrew atropela a mãe de Carlos e os moradores de Wisteria Lane se cansam de suas vidas. Susan começa a suspeitar das verdadeiras razões para Mike Delfino se mudar para aquela rua. Lynette procura medicinas alternativas para seus filhos enquanto o misterioso Sr. Shaw começa um relacionamento com Edie. Ele também tem uma ligação com Mary Alice e conversa com o marido dela pelo telefone. Por fim, Grabrielle confessa seu caso com John para um padre enquanto a mãe de Carlos está no hospital.
Tentando dar um rumo à sua vida, Gabrielle decide organizar um glamouroso show para caridade, destacando as garotas de Wisteria Lane. Susan não está voltada para a caridade de sua amiga quando ela descobre o chocante segredo de Gabrielle. Gabrielle e John consideram a hipótese de voltarem a ter um caso. A mãe de John, Helen Rowland, acha que seu filho está dormindo com Susan e não com Gabrielle, mas logo Gabrielle confessa para Helen que é ela o caso de seu filho. Antes que Carlos descubra tudo, ele é detido. Bree e Rex procuram modos de punir Andrew por colocar a senhora Solis no hospital e por seu técnico de natação encontrar drogas em seu armário, mas Bree decide controlar o comportamento de Andrew. A polícia investiga o roubo de um brinquedo que Paul Young jogou no rio, mas não se sabe se foi realmente ele. Lynette usa sua habilidade para os negócios para contratar uma babá, mas acaba se envolvendo com a atual patroa dela, Alexis.
A mãe de Uber volta, e sua vida secreta tem ligação com a de Bree. Bree se livra de seu segredo como “mulher desprezada” depois dos sórdidos interesses de Rex quase matá-lo. Enquanto isso a situação de Gabrielle piora quando ela prova de seu próprio remédio, com a confissão de Carlos. Susan planeja elevar sua relação com Mike, Lynette, suspeita de sua nova babá, e decide fazer uma gravação secreta dela. Susan trai Julie ao mandar Zach Young de volta para a casa de seu pai.
Lynette e Tom recebem uma visita surpresa do pai de Tom, Rodney Scavo, para conhecer sua nora e seus queridos netinhos.
Paul Young tenta se encontrar em um bar com o Sr. Shaw mas ele não está interessado e manda seu segurança expulsar Paul. O segredo de Paul é descoberto por dois homens. Eles procuram encontrar um esqueleto humano com diamantes na boca. A senhora Burowski tenta levar sua filha em um centro de cuidados com as crianças, mas a recepcionista resiste até ver o cabelo de Ashley raspado e achar que ela tem câncer.
Participação especial de Harriet Sansom Harris de It’s All Relative. Edie organiza uma busca na vizinhança para encontrar o desaparecido Sr. Huber, justamente quando a ausente irmã Felicia Tilman chega em Wisteria Lane. Enquanto isso, Bree esquece seu casamento e pede para sair com um atraente farmacêutico. O ex de Susan, Karl, reaparece de repente em sua vida enquanto Lynette teme que Tom esteja atraído pela nova babá das crianças. Gabrielle procura novos desafios ao tentar arrumar um emprego.
É Dia dos Namorados em Wisteria Lane, e o amor está por toda parte. Susan pretende ter um encontro romântico com Mike Delfino, até que ela descobre algo sobre seu encanador favorito. Enquanto isso, Bree descobre algo novo seu marido Rex, o antigo e estranho vizinho de Lynette acusa os gêmeos de roubo, e as aventuras de Gabrielle no trabalho continuam.
Delfino é questionado sobre a morte da senhora Huber pela polícia e é preso, enquanto o amigo de John chamado Justin pretende chantagear Gabrielle porque sabe sobre seu relacionamento com o jardineiro. Enquanto isso, Tom deseja uma grande promoção, mas Lynette teme por ter que passar mais tempo sozinha com as crianças. Além disso, Bree fica chocada quando encontra uma camisinha – e ainda mais quando descobre quem é o dono quando Rex admite que não é dele. Zach planeja fazer uma festa na piscina para seus amigos de Wisteria Lane, mas perde o controle da situação.
Uma série de eventos que acontecem com Maisy Gibbons chocam os moradores de Wisteria Lane, e trás inesperadas consequências para Bree; Gabrielle entra em crise quando sua máquina de costura quebra e ela não tem dinheiro para consertar. Lynette arma um escândalo quando rumores indicam que os gêmeos iniciaram uma epidemia na escola. Enquanto isso, Susan cai em depressão porque terminou com Mike.
A mãe de Susan, Sophie, faz uma visita surpresa em Wisteria Lane depois que briga com seu namorado. Enquanto isso, Gabrielle enfrenta Carlos depois que ele descobre sobre o acordo que ela fez no hospital e tenta mudar o contrato pré-nupcial para manter Gabrielle sob controle enquanto cumpre a pena. Lynette e Bree discutem depois que Bree cuida dos filhos de Lynette e tenta discipliná-los com tapas. Além disso, Bree e Rex visitam Andrew no centro de reabilitação e descobrem algo chocante sobre o filho. Felicia se aproxima de Zach e revela alguns detalhes sobre o passado de sua família, enquanto Gabrielle toma uma atitude que pode mudar sua vida.
Lynette descobre que não há boa ação que fique impune quando ela momentaneamente fica amiga da senhora McClusky. A mãe de Susan decide entrar na vida de sua filha e neta, e Susan a encontra na cozinha com um homem que tinha dispensado. Susan então pede para sua mãe se livrar do rapaz. Andrew fala com um padre sobre seus sentimentos, e lhe conta o chocante plano que traçou para sua mãe, Bree. Gabrielle tem seu cartão de crédito recusado em um restaurante, e Carlos lhe manda uma mensagem sobre o que irá lhe acontecer caso o abandone. Gabrielle conta para John que ainda gosta dele, e eles continuam se encontrando.
Episódio especial onde as atrizes falam sobre suas personagens e revelam alguns detalhes sobre os próximos episódios.
Gabrielle planeja uma grande festa de despedida para Carlos, que ficará na cadeia pelos próximos oito meses. Enquanto isso, George Williams ressurge na vida de Bree, e isso preocupa Rex, já que ele sabe que George voltou para tirá-la dele. Lynette fica chocada ao descobrir que a ex-namorada de Tom - Annabel Foster - que ele largou para ficar com Lynette, foi contratada pela firma de novo. Desesperada, Lynette procura os conselhos de Edie para lidar com a situação.Susan e Julie tratam de modo estranho a família Young, já que Zack continua seguindo Julie. Paul interroga Edie sobre a invasão de sua casa, e ela acaba lhe dizendo que Susan estava por trás de tudo. Mike tenta distanciar Susan dos segredos de Mary Alice. A cozinha de Susan pega fogo, e ela suspeita que Paul tenha algo a ver com o acidente. Ela então contrata o Sr. Shaw para investigar a família Young. Gabrielle acha que está grávida. Ela também pretende comprar um carro, mas a negociação não vai muito bem. Quando ela descobre que Carlos controlava seus anticoncepcionais, Gabrielle fica muito brava e quer revidar.
George Williams continua tentando fazer parte da vida de Bree. Lynette tenta apimentar a relação com Tom, que ela acredita estar desinteressado. Os problemas de Gabrielle ficam ainda mais complicados, Susan recebe uma visita inesperada. Um homem está tomando café com um dos casais de Wisteria Lane. Ele não consegue controlar o riso quando a saia de uma mulher voa e ela fica nua.
Susan toma uma decisão sobre Mike Delfino. Enquanto Lynette toma atitudes para garantir que Annabel não irá atrapalhar sua relação com Tom, Bree alcança uma realização com George, e os problemas legais de Carlos pioram. Enquanto isso, Gabrielle tira um antigo casal de Wisteria Lane, e vai com a polícia atrás de um dos maridos de Wisteria Lanes. Finalmente, problemas médicos com uma das donas de casa são revelados.
Último episódio da temporada. As mulheres do bairro ganham uma nova vizinha, Betty Applewhite, uma mãe muito rígida com seu filho. Enquanto isso, uma briga acontece entre Andrew, o filho de Bree Van de Kamp, e Justin o jardineiro gay que juntos tiveram uma recentemente experiência sexual.Paul reconta os eventos que levaram Mary Alice ao suicídio para Mike quando sua vida fica a perigo. Felicia também revela fatos que Zach não sabia, e isso o leva manter Susan como refém na casa de Mike, e promete matar Mike em vingança por seu pai. O casamento de Lynette sofre uma reviravolta depois que Tom, que acidentalmente abandona o emprego por causa de uma manipulação de Lynette, decide que agora ela precisa voltar a trabalhar e que ele ficará cuidando das crianças. Contudo, os Van de Kamps têm preocupações muito maiores, já que Rex está no hospital quase morrendo depois de sofrer um ataque cardíaco e de seus remédios misteriosamente não fazerem efeito. No final, sem Bree ou Rex saberem a verdade sobre a influência de George em sua vida familiar, a vida e casamento de Bree and Rex juntos sofre uma reviravolta. Carlos finalmente descobre que John e Gabrielle foram amantes, e quer se vingar antes de ser preso. As ações de Zach ameaçam a vida de Susan e Mike quando ele descobre a verdade sobre si e sua família através de Felicia Tilman.
